「明捷药探」肽聚集现象——肽聚集研究现状与展望

基于肽和蛋白的治疗药物的物理稳定性，始终是制药行业面临的巨大挑战。从已知的聚集过程来看，仅仅表1中列举的几种不同类型的聚集，就足以让药物的物理稳定性大打折扣。而实际上，已知会以某种形式发生聚集的潜在治疗药物数量庞大，这无疑给药物研发带来了重重困难。

治疗性肽与那些聚集且与疾病状态相关的肽相比，相对聚集倾向可能较低。但治疗性肽经常在高浓度下使用，并且需要在这些条件下具备长期物理稳定性，这一需求使得问题变得尤为严峻。在生产、配方和使用过程中，治疗性肽必须经受一系列操作，如搅拌、冷冻干燥等，这些操作会进一步增加它们的聚集倾向，从而加剧了稳定性问题。

从根本上讲，无论是与疾病相关的肽还是治疗性肽，其聚集背后的基本热力学和动力学参数必定是相同的。在许多情况下，影响肽物理稳定性的内在和外在因素，如氨基酸序列、pH值等，对这两类肽来说是共通的。在其他方面，两者的影响因素也存在差异。与疾病相关的肽在体内的物理稳定性取决于多种因素，如分子伴侣的存在、蛋白质稳态和细胞膜表面等，这些因素与治疗性肽并无关联。治疗性肽会接触到一系列与体内系统无关的界面和过程，如高压和冷冻干燥。即便如此，通过对任一系统进行体外聚集基础研究，尤其是从机制角度出发，很多知识在不同类别之间是可以直接借鉴的。或许，提高治疗性肽物理稳定性的策略，就隐藏在对自然界如何处理该问题的更深入理解之中。

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近年来，我们在肽聚集研究方面取得了一些进展。在肽的序列研究方面，我们已经能够更深入地了解氨基酸序列对聚集倾向的影响，并且开发出多种预测方法。在杂质研究方面，尽管已知其是一个重大问题，但对于哪些杂质以及这些杂质如何影响聚集，我们几乎一无所知。在翻译后修饰方面，虽然存在大量实证数据，例如关于翻译后修饰如何影响疾病相关肽中的寡聚体和纤维形成，但从根本上我们仍不清楚这些修饰如何影响聚集过程的每一步。没有这样的理解，就无法合理预测其影响。制药行业为增强治疗性肽的特性采用了越来越多的化学修饰方法，而这些修饰对物理稳定性的影响尚不清楚，这可能导致聚集倾向和速率发生巨大改变。

显然，为了让科学家全面理解聚集过程中复杂的能量态势，以及众多变量如何对其产生影响，仍有大量研究工作有待开展。除了实证研究之外，要彻底解决这一重大问题，还需要进行更多基础研究。只有不断深入探索，才能找到更有效的方法来提高肽类药物的物理稳定性，推动肽类药物在临床治疗中的广泛应用。

发布于：上海市